Solubilità sperimentale e modellazione termodinamica di empagliflozin nell'anidride carbonica supercritica

Oct 22, 2023

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 9008 (2022) Citare questo articolo

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La solubilità di empagliflozin nell'anidride carbonica supercritica è stata misurata per la prima volta a temperature (da 308 a 338 K) e pressioni (da 12 a 27 MPa). La solubilità misurata in termini di fazione molare variava da 5,14 × 10–6 a 25,9 × 10–6. La regione di incrocio è stata osservata a 16,5 MPa. È stato derivato un nuovo modello di solubilità per correlare i dati di solubilità utilizzando criteri di equilibrio solido-liquido combinati con il modello del coefficiente di attività di Wilson a diluizione infinita per il coefficiente di attività. Il modello proposto ha correlato i dati con la deviazione relativa assoluta media (AARD) e il criterio informativo di Akaike (AICc), rispettivamente 7,22% e −637,24. Inoltre, i dati misurati sono stati anche correlati con 11 modelli esistenti (tre, cinque e sei parametri empirici e semi-empirici) e anche con l'equazione di stato di Redlich-Kwong (RKEoS) insieme al modello delle regole di miscelazione Kwak-Mansoori (KMmr). Tra i modelli basati sulla densità, Bian et al., il modello era il migliore e la corrispondente percentuale AARD è stata calcolata 5,1. È stato osservato che RKEoS + KMmr correla i dati con l'8,07% (la corrispondenza AICc è −635,79). Infine sono state calcolate le entalpie totale, di sublimazione e di solvatazione di empagliflozin.

L'anidride carbonica supercritica (ScCO2) è un fluido al di sopra del suo punto critico. Ha proprietà fisiche (densità, diffusività, viscosità e tensione superficiale) intermedie a quelle del gas e del liquido1,2. ScCO2 è stato utilizzato come solvente in varie applicazioni di processo, perché ha diffusività simile a quella del gas e densità simile a quella del liquido con bassa viscosità e tensione superficiale1,3,4,5. Le principali applicazioni riguardano la micronizzazione delle particelle di farmaci, la lavorazione alimentare, la tintura tessile, il rivestimento ceramico, l'estrazione e molto altro4,6,7,8,9,10,11,12. Sebbene diversi fluidi supercritici siano utilizzati come solventi nell'industria di processo, ScCO2 è il solvente più desiderabile8,13,14,15,16,17. In generale, le informazioni sull'equilibrio di fase sono necessarie per implementare la tecnologia dei fluidi supercritici (SFT)6,7,9. La solubilità è l'informazione di base per la progettazione e lo sviluppo di SFT. In letteratura, la solubilità di molti farmaci solidi in ScCO2 è facilmente disponibile18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30, tuttavia, la solubilità di empagliflozin non è stata riportata, pertanto in questo lavoro per la prima volta è stata misurata la sua solubilità in ScCO2. Questi dati possono essere utilizzati nel processo di micronizzazione delle particelle utilizzando ScCO2. La formula molecolare di empagliflozin è C23H27 ClO7 e il suo peso molecolare è 450,91. La struttura chimica è mostrata in Fig. 1.

Struttura chimica di empagliflozin.

Empagliflozin è un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2), i trasportatori principalmente responsabili del riassorbimento del glucosio nel rene. Inoltre, è utile nel ridurre il rischio di morte cardiovascolare negli adulti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari31. Un dosaggio sufficiente del farmaco è essenziale per questi trattamenti e ciò si ottiene attraverso una dimensione delle particelle adeguata. Pertanto, il presente studio è molto utile nella micronizzazione delle particelle utilizzando ScCO2. La misurazione della solubilità in ciascuna condizione desiderata è molto complessa e quindi vi è una grande necessità di sviluppare un modello che correli/preveda la solubilità32. Sviluppi recenti come i metodi di apprendimento automatico possono essere presi in considerazione con il miglioramento dei metodi di previsione dell’intelligenza artificiale per la correlazione dei dati33,34,35. Tuttavia, in generale, i modelli di solubilità sono classificati in cinque tipologie; tuttavia, solo tre sono di facile utilizzo e si tratta di modelli di equazioni di stato, basati sulla densità e matematici36. Direttamente o indirettamente, tutti derivano sulla base del quadro termodinamico. I modelli derivati ​​fanno uso dei concetti di base relativi ai criteri di equilibrio di fase (solido-gas o solido-liquido), alla teoria dell'associazione solvente-soluto, alla teoria delle soluzioni diluite, alla teoria delle soluzioni e al modello di Wilson o qualsiasi altro modello37. Infatti, la maggior parte dei modelli presenti in letteratura correlano abbastanza bene la solubilità dei soluti solidi in ScCO2. Un modello di equilibrio solido-gas necessita delle proprietà critiche e della pressione di vapore del soluto, mentre queste proprietà sono raramente disponibili in letteratura, per questo motivo sono comunemente usati i metodi del contributo di gruppo38. D'altra parte, il criterio dell'equilibrio solido-liquido (SLE) richiede un modello appropriato per il calcolo del coefficiente di attività. Uno studio recente rivela che il modello SLE in combinazione con il modello del coefficiente di attività di Van Laar può rappresentare un approccio semplice nello sviluppo del modello, ma questo metodo ha prodotto un'espressione implicita in termini di frazione molare38,39. Pertanto, è necessario sviluppare un modello di solubilità esplicito e quindi questo compito è affrontato in questo lavoro.