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May 28, 2023

Nature Communications volume 14, numero articolo: 708 (2023) Citare questo articolo

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Le piattaforme di somministrazione a durata d’azione ultra lunga per la profilassi pre-esposizione all’HIV (PrEP) possono aumentare l’adesione e massimizzare i benefici per la salute pubblica. Riportiamo un impianto formante in situ (ISFI) iniettabile, biodegradabile e rimovibile che viene somministrato per via sottocutanea e può rilasciare l'inibitore dell'integrasi cabotegravir (CAB) al di sopra dei parametri di protezione per più di 6 mesi. Gli ISFI CAB sono ben tollerati nei topi femmine e nelle femmine di macachi che non mostrano segni di tossicità o infiammazione cronica. Nei macachi, le concentrazioni plasmatiche mediane di CAB superano i parametri di protezione PrEP stabiliti entro 3 settimane e conferiscono una protezione completa contro ripetuti test SHIV rettali. La rimozione dell'impianto tramite una piccola incisione in 2 macachi alla settimana 12 determina una diminuzione da 7 a 48 volte dei livelli plasmatici di CAB entro 72 ore. I modelli per tradurre il dosaggio ISFI del CAB suggeriscono che un’iniezione da 3 ml supererebbe i parametri di protezione negli esseri umani per oltre 5 mesi dopo la somministrazione. I nostri risultati supportano il progresso clinico degli ISFI CAB per la PrEP ad azione ultra prolungata negli esseri umani.

Nel 2021, 38,4 milioni di persone vivono attualmente con l’HIV e 40,1 milioni di persone sono morte per malattie legate all’AIDS in tutto il mondo dall’inizio dell’epidemia1. La profilassi pre-esposizione (PrEP) con regimi orali giornalieri contenenti emtricitabina (FTC) in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato (TDF) o tenofovir alafenamide si è rivelata altamente efficace nel prevenire l'acquisizione dell'HIV se assunta con elevata aderenza2,3. Sebbene un’elevata aderenza si tradurrà in un’elevata efficacia della PrEP, il mantenimento di un’elevata aderenza alla PrEP orale quotidiana rimane una sfida importante4-6. Bassi livelli di aderenza e successiva infezione possono anche portare allo sviluppo di virus resistenti ai farmaci7. Inoltre, bassi livelli di adesione si riscontrano soprattutto tra le giovani donne dell’Africa sub-sahariana a causa dell’elevato stigma, della scarsa accettabilità del prodotto e/o dell’incapacità di rivelare l’utilizzo del prodotto ai propri partner sessuali5. Mitigare i problemi di adesione nell’Africa sub-sahariana, in particolare tra le donne, è fondamentale per il successo della PrEP poiché l’Africa sub-sahariana rappresenta oltre il 60% di tutte le nuove infezioni da HIV in tutto il mondo1,5. A tal fine, la pipeline delle opzioni di prevenzione dell’HIV si sta spostando verso lo sviluppo di prodotti PrEP a lunga durata d’azione (LA) che non richiedono dosaggi frequenti e potrebbero superare alcune delle sfide di aderenza associate alla PrEP orale quotidiana. Infatti, gli studi hanno dimostrato che i prodotti a lunga durata d'azione hanno una maggiore aderenza e accettabilità ai regimi orali giornalieri5,8,9,10,11, in particolare nelle popolazioni in cui la prevalenza dell'HIV è più elevata. Pertanto, una maggiore aderenza alla PrEP e l’accettabilità della PrEP per l’HIV a lunga durata d’azione possono in definitiva ridurre i tassi di trasmissione dell’HIV.

Una formulazione iniettabile a lunga durata d'azione dell'inibitore dell'integrasi cabotegravir (CAB LA) è stata approvata alla fine del 2021 dalla FDA per la PrEP negli uomini e nelle donne12. L’approvazione di CAB LA ha fatto seguito ai risultati degli studi HPTN 083 e 084 che hanno dimostrato che CAB LA era sicuro e più efficace dell’FTC/TDF orale giornaliero, probabilmente riflettendo il vantaggio in termini di aderenza della PrEP a lunga durata d’azione13,14,15. Gli studi hanno inoltre definito che le concentrazioni plasmatiche di CAB necessarie per la protezione devono essere quattro volte superiori alla concentrazione inibitoria del 90% aggiustata per le proteine ​​(4× PA-IC90, 664 ng/mL16). CAB LA viene somministrato mediante iniezioni intramuscolari da 3 ml ogni mese per 2 mesi inizialmente e successivamente ogni due mesi. Sebbene CAB LA rappresenti un importante progresso nella PrEP e nel trattamento dell’HIV, i grandi volumi di iniezione (3 ml/iniezione), le reazioni nel sito di iniezione14,17 e l’impossibilità di autosomministrarsi o di essere rimosso per interrompere il trattamento, se necessario, sono sfide ancora da affrontare. affrontato. Inoltre, a causa della sua lunga emivita terminale (>40 giorni)16 e dell'impossibilità di essere rimosso dopo la somministrazione, CAB LA mostra una lunga coda farmacologica con livelli bassi ma rilevabili di CAB che rimangono nel plasma per oltre 15 mesi dopo l'interruzione del trattamento18 ,19. Questi livelli subottimali di CAB possono provocare infezioni rivoluzionarie e lo sviluppo di HIV resistente ai farmaci, richiedendo quindi una PrEP orale supplementare per coprire la coda e prevenire future infezioni19. Per superare queste limitazioni, gli sforzi si stanno ora spostando verso lo sviluppo di formulazioni di CAB rimovibili e autosomministrate (ad esempio, somministrazione sottocutanea) ad azione ultra-lunga che sostengono livelli plasmatici protettivi di CAB attraverso intervalli di dosaggio prolungati come ogni 6 mesi o più. Tali formulazioni possono facilitare l’implementazione su larga scala e massimizzare il rapporto costo-efficacia e i benefici per la salute pubblica sia nei paesi poveri che in quelli ricchi.